长期以来，人们一直认为B细胞是肿瘤浸润淋巴细胞的重要组成部分，但它们在抗肿瘤免疫中是否起积极或消极作用存在很大争议。在这项研究中，研究人员对 20 种癌症类型的 B 细胞进行了全面的单细胞多组学分析，将肿瘤浸润 B 细胞反应分为生发中心 （GC） 样和滤泡外（EF），具有癌症类型偏好。重要的是，EF B细胞反应与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和不良预后有关。相反，GC样B细胞反应与肥沃的抗肿瘤免疫和良好的结果有关。

　　2024年5月3日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、浙江大学基础医学院郭国骥教授团队合作，在《 Science》 期刊发表了题为“A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers ”的研究论文。该研究结合单细胞转录组、 B细胞受体免疫组库和表观基因组的多组学数据，系统性刻画了肿瘤浸润性B细胞的异质性、动态分化和表观调控机制。创新地揭示了肿瘤微环境中广泛存在的EF应答的癌种偏好性、空间定位特征、临床意义及潜在的诱导调控机制。

　　肿瘤浸润性B细胞已成为癌症免疫的重要参与者，并作为免疫治疗反应的预测因子。这些B细胞表现出多种功能，主要是通过它们分化成浆细胞产生抗体的能力，但在不同的癌症类型中时空有所不同。剖析不同癌症类型中B细胞的丰度和分化状态有望改善免疫治疗反应。

　　为了编制全面的泛癌B细胞图谱，我们对不同癌症类型患者的配对肿瘤、淋巴结转移、邻近正常组织和外周血进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并纳入了大量已发表的scRNA-seq数据集。在校正批量效应后，该图谱包含来自 20 种癌症类型的 269 名患者的 scRNA-seq 数据。我们组装了具有基因表达谱的单个 B 细胞的 B 细胞受体 （BCR） 测序，以表征 B 细胞和抗体分泌细胞 （ASC） 之间的动态转变。我们整合了来自不同癌症的 B 细胞的单细胞染色质可及性景观，以剖析在微调 B 细胞发育中起作用的表观基因组调控网络。我们在成熟与未成熟的淋巴结构 （TLS） 中对 B 细胞进行了空间定位，并研究了引导 B 细胞产生特定反应的潜在调节因子。

　　本研究，我们揭示了 B 细胞和浆细胞内的大量异质性，鉴定了 15 个 B 细胞亚群和 10 个浆细胞亚群。我们通过计算推导并验证了通过经典生发中心 （GC） 和替代滤泡外 （EF） 途径获得 ASC 的两种独立发育途径，并证明了明显的癌症类型偏好。结肠腺癌和肝肝细胞癌分别是富集GC和EF通路的两种代表性癌症类型。我们确认EF显性癌症与免疫反应失调和较差的临床结果相关。然后，我们确定了动态代谢-表观遗传-信号网络，这些网络参与微调肿瘤浸润 B 细胞分化并管理 EF 和 GC 通路之间的平衡。非典型记忆 （AtM） B 细胞是 EF 衍生 ASC 的主要祖细胞，表现出疲惫和旁观者表型，并且独立于 GC 通路发育。我们发现AtM B细胞位于未成熟TLS的中心，并在TLS成熟期间在空间上重新定位到外围。最后，我们从机制上将这些发现与特定的转录因子和表观基因组调控联系起来。我们证明了谷氨酰胺衍生的代谢物α-酮戊二酸（α-KG）可以增加AtM B细胞相关转录因子T-bet和BATF的表达并促进其分化，同时激活哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号传导靶标。因此，AtM B 细胞获得免疫调节功能，抑制抗肿瘤 T 细胞反应并促进免疫抑制微环境。

　　总之，我们编制了人类癌症中B细胞异质性和两种动态分化途径的蓝图，为未来的研究提供了ASC分化轨迹的基础参考。EF和GC通路的系统比较揭示了不同癌症类型中B细胞状态的异同，突出了与EF通路相关的AtM B细胞免疫抑制微环境相关的不利临床结果。代谢-表观遗传网络非常灵活，可以重新配置B细胞的命运，从而促进B细胞靶向免疫疗法的发展。

　　人类泛癌B细胞图谱的系统分析。我们使用单细胞测序数据分析了来自20种癌症类型的269名患者的474,718个B细胞。通过结合基因表达谱、BCR 序列和染色质可及性，我们研究了肿瘤浸润 B 细胞的多样性和可塑性，并对癌症类型之间的 EF 和 GC 反应性浆细胞进行了多层次比较。我们可视化了它们在TLS成熟过程中的动态空间位置，并确定了调节B细胞分化的潜在代谢表观遗传机制。

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