在这篇综述中，我们重新分析了 TCGA 对尿路上皮癌中染色质调节因子基因改变的综合调查的数据，并总结了关于它们在这种癌症类型中的功能的文献状况。

　　膀胱癌是全球十大癌症之一，男性、吸烟者和高度工业化国家的发病率较高。迫切需要细胞毒性化疗以外的新疗法来改善这些肿瘤的治疗。更好地了解其发展背后的机制可能在这方面有所帮助。最近，发现一组调节染色质状态并因此调节基因表达的蛋白质异常频繁地受到膀胱癌基因突变的影响。因此，这些突变的染色质调节剂的功能改变必须是它们发展的基础，但人们对如何以及为什么知之甚少。在这里，我们回顾了当前关于染色质调节剂变化的知识，并讨论了它们对膀胱癌发展的可能影响以及新疗法的选择。

　　尿路上皮癌 (UC) 是膀胱中最常见的组织学癌症类型。UC 中的基因组变化激活 MAPK 和 PI3K/AKT 信号转导通路，从而增加细胞增殖和存活，干扰细胞周期和检查点控制，并防止衰老。最近发现的另一类 UC 遗传变化会影响染色质调节因子，包括组蛋白修饰酶（KMT2C、KMT2D、KDM6A、EZH2）、转录辅助因子（CREBBP、EP300）和染色质重塑复合物 SWI/SNF（ARID1A）的成分, SMARCA4).目前尚不清楚这些变化如何促进 UC 的发展和进展。因此，我们在这里回顾了关于染色质调节因子的基因组和基因表达改变及其对细胞分化的影响的新兴知识，UC 发病机制中的细胞可塑性和克隆扩增。我们的分析确定了其他相关的染色质调节剂，并提出了一个尿路上皮癌发生模型，作为进一步机制研究和靶向治疗开发的基础。

　　膀胱癌是全球十大癌症之一，在男性、吸烟者和高度工业化国家中发病率较高 [1].主要的组织学亚型是尿路上皮癌 (UC)，其中鳞状细胞癌和更罕见的实体在大多数人群中占病例的不到 10%。UC 包括两个大的亚群，根据它们是否侵入膀胱的下层结缔组织层来区分。非侵入性乳头状 UC 代表了大多数病例。低级别乳头状 UC 不会危及生命，但需要治疗和长期随访。高级别乳头状 UC，尤其是原位癌进展为浸润性癌的风险更高。值得注意的是，不同阶段和等级的肿瘤不仅可能同步发展，也可能同步发展。浸润性癌约占就诊病例的四分之一，需要根治性手术，通常与新辅助或辅助化疗相结合。2]。

　　UC 中的基因组变化以相当一致的方式改变了三个调节系统（在 [3、4、5]中进行了综述）。(1) 指导细胞增殖和存活的 MAPK 和 PI3K/AKT 信号转导通路被受体酪氨酸激酶基因的突变、扩增或重排激活，最常见的是 FGFR3，致癌 RAS 突变，交替PIK3CA致癌突变或PTEN丢失, 或通过 MAPK 和 PI3K/AKT 通路组件中的其他突变。(2) 细胞周期和检查点控制受到TP53失活和RB1 的干扰突变和缺失，它们在侵袭性 UC 中比在乳头状 UC 中更常见，或者通过纯合缺失、启动子高甲基化和CDKN2A 中的突变，编码 TP53 和 RB1 的调节因子，在疾病的所有阶段都观察到。细胞周期控制的其他相关变化包括CDKN1A（编码 p21CIP1）和ATM的失活突变以及CCND1的扩增编码细胞周期蛋白 D1。(3) TP53 和 RB1 的功能丧失预计会阻碍响应复制压力和基因组不稳定性的衰老的建立。此外，端粒酶在几乎所有 UC 中都被激活，与级别和阶段无关，最常见的是通过激活hTERT启动子中的突变。

　　总的来说，这些变化被认为足以解释尿路上皮癌的发病机制。因此，当染色质调节基因中的突变被发现代表 UC中的另一种一致改变时，令人感到惊讶 [6、7]。绝大多数 UC 病例至少包含其中一个基因的突变（见第 2 节).特别是，染色质调节基因的突变甚至经常在乳头状 UC 中发现，它们通常保持接近二倍体并且基因组变化的数量相对较少。因此，UC 是所有癌症类型中染色质调节基因遗传改变频率最高的一种。显然，染色质调节剂功能的改变必须是 UC 发病机制的基础。然而，为什么会这样，迄今为止还知之甚少。

　　因此，在本综述中，我们将尝试描述 UC 中染色质调节因子改变的范围（第2 部分），并概述其高流行率的可能功能解释（第 3 部分）。

　　尿路上皮癌的来源是尿路上皮，这是一种特殊的复层上皮，位于从肾盂到尿道的泌尿道内。UC 可以出现在尿路上皮的任何部分，但大多数肿瘤发生在膀胱中。值得注意的是，上尿路的 UC 呈现出总体上相似的基因组改变，尽管频率不同 [8、9]。此外，DNA 错配修复缺陷的肿瘤仅发生在上尿路。

　　尿路上皮通常是静止的，是哺乳动物上皮中周转率最慢的一种。然而，在受伤后，当需要快速再生时，其细胞能够恢复增殖，例如，在机械损伤或细菌感染后，允许在 72 小时内完全恢复[10,11,12]。

　　尿路上皮包括三个不同的细胞层，其形态复杂性和分化程度不断增加：基底细胞、中间细胞和浅层伞状细胞，它们形成了膀胱腔中尿液的主要屏障（综述见 [13]）。基底细胞附着在基底膜上，体积小，核浓缩，与它们相当未分化的状态保持一致。它们表达基底细胞标记蛋白，如细胞角蛋白 5 (KRT5) 和 TP63，但不表达尿路上皮分化的特异性标记蛋白，如细胞角蛋白 7、8、18 和 20 或尿斑蛋白。一部分基底细胞（估计为 0.5-10%）也表达 KRT14。在稳态条件下，这些可能是唯一具有某些干细胞特征的有丝活跃细胞 [14]].大鼠膀胱中保留标记超过一年的细胞也位于基底层 [15]。因此，它们可能构成克隆单位起源处的祖细胞，维持和再生尿路上皮 [16]，尽管这种解释需要进一步研究 [17]。

　　中间细胞，根据它们的名称，具有中等程度的特征并表达 KRT7，很少表达 KRT5，并且不表达 KRT14。至少一部分中间细胞可以在急性损伤期间增殖并有助于尿路上皮层的再生，而对慢性损伤的反应更多地取决于基底细胞[17、18、19]。

　　腔表层伞状细胞较大、多核且终末分化。它们表达 uroplakins，尿路上皮屏障功能所需的特殊蛋白质，特别是 KRT20。为了适应膀胱中不同的充盈量，上皮细胞的厚度可以通过中间细胞相互移动来适应，而伞状细胞可以调整它们的顶端表面积 [20]。

　　损伤后的尿路上皮再生受到来自下方粘膜下结缔组织中的尿路上皮细胞和间充质细胞的几种生长因子的刺激。受伤的尿路上皮分泌 EGF 样生长因子（如 TGFα、HB-EGF 和双调蛋白）以刺激增殖。通过 FGF2 激活的 FGF 受体发出的信号有助于这一过程。在快速再生过程中，同样会激活相互上皮-间充质信号，基底细胞分泌 SHH 以刺激间充质细胞分泌 WNT [21,22]。

　　尿路上皮的分化受转录因子网络的调节，这仍未完全了解 [23、24]。这些转录因子被认为与各种染色质调节因子相互作用以建立稳定和适应性的转录模式，但很少有研究解决尿路上皮中的这些相互作用。然而，由于尿路上皮转录因子网络与调节表皮和导管乳腺分化的网络具有相似性，因此来自这些组织的观察可能会扩展到尿路上皮（见下文）。

　　TP63基因编码 p53 家族转录因子的各种亚型。最突出的同种型是全长变体 TAp63 和 N 末端截短的 ΔNp63 同种型，它们在分化和增殖的调节中具有相反的功能，并延续到具有基底细胞表型的肿瘤中。ΔNp63 变体是复层上皮细胞基底层中表达最强烈的亚型。它维持祖细胞的增殖潜能，并通过募集表观遗传调节因子（包括含有组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的抑制复合物）来控制上皮形态发生[10、25]。ΔNp63 尤其可以与 SWI/SNF 染色质重塑复合物相互作用。

　　转录因子 ZNF750 通过与转录因子 KLF4 和染色质调节因子（如 KDM1A 和 HDAC1）的相互作用抑制祖细胞基因和上调分化基因来控制上皮组织稳态 [26]。ZNF750 表达又受 TP63 [27] 调节。Grainyhead 转录因子 GRHL3 与其他染色质调节因子相互作用，包括 JMJD3 (KDM6B) 和 BRG1/BRM (SMARCA4/A2) 以及组蛋白甲基转移酶 MLL2 (KMT2D) [28]。已对这些因子在表皮分化中的功能进行了更详细的研究，但它们也与尿路上皮稳态有关 [29]。

　　核受体 PPARγ 已被证明可特异性促进尿路上皮相对于鳞状细胞的分化。在小鼠中，Pparg突变阻止了表层伞状细胞的成熟，基底细胞中的Pparg失活导致鳞状而非尿路上皮分化。此外，Pparg突变小鼠在泌尿道中出现持续性炎症并激活 NFκB 信号传导。因此，Pparg 重新表达可防止鳞状细胞分化 [30]。其他转录因子如 Elf3、Grhl3 和Klf5以及特定的 Gata 因子被确定为小鼠尿路上皮规格的决定因素 [25、31、32、33].

　　为了研究参与人尿路上皮分化的转录因子，采用了使用正常人尿路上皮 (NHU) 细胞培养物的模型系统 [34]。这些细胞通常分离自输尿管或较少见的膀胱尿路上皮，在 EGF 样和 FGF 因子的影响下在特定的无血清培养基中增殖 [35]。值得注意的是，它们获得了可塑性增加的基底细胞表型，并且大部分细胞表达干细胞标记物 KRT14。因此，它们可以通过不同的方案诱导鳞状或尿路上皮分化。

　　在该模型系统中诱导尿路上皮分化是通过阻断 EGFR 信号和激活 PPARγ 来实现的。这导致了中间转录因子的表达，这些转录因子指定了分化的尿路上皮细胞表型，包括叉头框 A1 (FOXA1)、干扰素调节因子 1 (IRF1)、GATA 结合蛋白 3 (GATA3) 和 E74 样 ETS 转录因子 3（ ELF3) [36]。同时，细胞获得管腔尿路上皮分化的标志物，如 KRT20 和 uroplakins。另一种分化方案采用血清和钙处理，结果相似，但分层更明显。因此，包括 PPARγ、IRF1、FOXA1、ELF3 和 GATA3 在内的转录因子网络处于尿路上皮分化的核心 [29]].

　　反映它们增加的可塑性，应用高剂量钙的不同方案仅导致原发性尿路上皮细胞的分层和鳞状分化。这种状态的特征是表达 KRT5/6、KRT14 和 S100A9 以及进一步的表皮分化标志物，如 Loricrin、Filaggrin 和 Involucrin [37]。值得注意的是，该方案也可以成功应用于 HBLAK 细胞，这是一种未转化的尿路上皮细胞系 [38]。

　　基底和管腔分化状态的特征反映在最近定义的尿路上皮癌分子亚型中。最近的共识将浸润性尿路上皮癌分为六个亚类，主要基于基因表达模式 [39]。此外，这些亚类的不同之处在于它们的主要驱动突变、预后和对治疗的反应，尽管有很大的重叠。

　　Luminal 亚型的特征在于尿路上皮分化标志物的表达，包括 uroplakins 和 KRT20，它们反映了转录因子 FOXA1、GATA3 和 PPARγ 的活性。这尤其适用于以致癌突变激活生长因子受体 FGFR3 和CDKN2A缺失为特征的管腔乳头状亚型。相比之下，TP53（和RB1）中的突变在该亚型中相对罕见。KDM6A组蛋白去甲基化酶基因的突变频率在该亚型中同样最高。重要的是，这种亚型类似于非侵入性乳头状尿路上皮肿瘤的主要分子亚型 [40].在所有浸润性 UC 中，管腔乳头状癌的预后最好，即使是转移性病例也常常对最近推出的 FGFR3 药物的治疗反应良好（综述见 [41,42]）。

　　第二种管腔亚型（管腔不稳定）包含最多数量的基因组变化，并显示所有亚型中最高的细胞周期活性。TP53突变和ERBB2扩增在该亚型中很普。